Siamo infatti nel 1969, nei frenetici giorni dell’Allunaggio, un Indiana accasato con Marion è ormai prossimo al ritiro e si sente superato dal mondo che lo circonda, tanto che scienziati ex-nazisti come Voller (Mads Mikkelsen) collaborano persino con la NASA.
Proprio quando sta per appendere la frusta al chiodo, il prof. Henry Jones viene coinvolto dalla sua figlioccia Helena (Phoebe Waller-Bridge) in una nuova avventura intorno al mondo…